秦雪梅教授（左）在恒山黃芪仿野生繁育示范區(qū)工作。

秦雪梅教授（左二）在實驗室指導學生開展實驗。

“山西的中藥材資源豐富，品種達1788種，其中道地藥材30余種，尤其遠志、黨參、連翹、柴胡、款冬花等道地藥材的質(zhì)量和產(chǎn)量建設情況在全國名列前茅。”4月9日，在山西大學中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，秦雪梅教授告訴記者。走過樓道，各類中藥材標本整齊有序地掛在墻上，遠遠望去如畫一般。

2023年8月，秦雪梅帶領(lǐng)團隊自主研發(fā)的以“十大晉藥”之一柴胡為君藥的“1.1類治療抑郁癥中藥新藥柴歸顆粒”，成功實現(xiàn)重大科技成果轉(zhuǎn)化，與山西省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈“鏈主”企業(yè)亞寶藥業(yè)集團股份有限公司達成獨家技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同，金額總計2600萬元。

借古開今，柴歸顆粒譜新篇

眾所周知，我省中藥材資源得天獨厚，素有“北藥寶庫”之美譽。“我們這次創(chuàng)新研制的柴歸顆粒正是以山西道地優(yōu)勢中藥材資源柴胡為原料，是從本土特色資源出發(fā)進行科學研究的。”秦雪梅介紹。從2006年開始研發(fā)至2023年技術(shù)轉(zhuǎn)讓，秦雪梅與團隊成員已埋頭奮斗17年，至今仍在持續(xù)鉆研中。

“山西柴胡資源豐富、產(chǎn)量大、質(zhì)量好，但與其他中藥材一樣，目前大多還是低價值的藥材售賣，缺乏高附加值的中成藥大品種拉動。資源優(yōu)勢卻未凸顯出經(jīng)濟優(yōu)勢。”秦雪梅研究之初便把目光瞄準柴胡，“作為一名科研人員，我想用專業(yè)知識，在優(yōu)質(zhì)中藥材資源和產(chǎn)品生產(chǎn)之間建立起一個橋梁，帶領(lǐng)團隊為地方經(jīng)濟發(fā)展做點事。”

柴胡具有疏肝解郁之功效，柴胡對應的方子有治療抑郁癥的功效。“近年來，抑郁癥發(fā)病率逐年增高，被科技部重大專項列為十大重大疑難疾病之一。但相對于腫瘤、糖尿病、心腦血管等重大疾病，治療抑郁癥的藥物研發(fā)相對滯后，而且主要以化學藥物治療為主。”秦雪梅果斷選擇抑郁癥為研究對象，“輕、中度抑郁癥是抑郁癥治療的關(guān)鍵期，中藥的復雜化學體系特別適宜解決輕、中度抑郁癥問題，具有身心整體調(diào)治、對癥治療的療效確切、作用持久、不良反應小、復發(fā)率低等特點。但目前明確治療抑郁癥的上市中藥復方僅為個位數(shù)。”

“創(chuàng)新不是天馬行空的想象，柴歸顆粒的研制得益于我們老祖宗豐厚的知識寶庫。”秦雪梅從經(jīng)典方劑“逍遙散”著手，通過湯劑臨床觀察、藥理藥效試驗、化學成分分析等，化裁新處方，形成了包括柴胡等6種中藥材的柴歸顆粒新方劑。17年來，秦雪梅與團隊成員腳踏實地，逢山開路、遇水搭橋，一路闖關(guān)，逐一突破處方的有效性系統(tǒng)評價、多個模型的藥效評價與系統(tǒng)深入的藥理機制研究、藥學研究中工藝驗證和中試放大、柴歸顆粒IIa期臨床試驗劑量選擇等一項又一項創(chuàng)新性關(guān)鍵技術(shù)，終于使得三晉大地上一株普通的中藥材實現(xiàn)華麗變身，目前中藥新藥柴歸顆粒正處于IIa期臨床試驗中。

刨根問底，一路探索求新知

現(xiàn)代創(chuàng)新藥物的研發(fā)一般要經(jīng)歷四個過程：新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究和中試及產(chǎn)業(yè)化。柴歸顆粒的研究也一樣。

“整個過程最困難的一步，當屬臨床前研究，而藥效試驗是臨床前研究的關(guān)鍵步驟。”秦雪梅說，進行藥效試驗時，需要采用多種抑郁癥動物模型，重復多次進行，以充分驗證其藥效。枯燥乏味的重復性工作在她和團隊成員眼中充滿著科學探索的樂趣。

“抑郁癥的病理并不像其他疾病那樣清楚，其發(fā)病涉及遺傳、生物和社會多重因素，且病機復雜，具體機制尚未闡明，屬于重大疑難疾病。”柴歸顆粒新藥研發(fā)過程中伴隨著對抑郁癥病理的更深入認識，目前抑郁癥研究對于疲勞、能量代謝低下這一指標并沒有引起重視，與之相關(guān)的科研數(shù)據(jù)很少。“發(fā)現(xiàn)這一缺口后，我們馬上研究建立了一系列相關(guān)測定指標，由此刷新了對于能量代謝低下這一病癥指標的認識。”秦雪梅說。

“研發(fā)的每一步都是在探索與發(fā)現(xiàn)中前行。”秦雪梅告訴記者。柴歸顆粒獲得了“十三五”期間我省唯一一個自主研發(fā)的中藥創(chuàng)新藥臨床批件，也是近年來唯一實現(xiàn)省內(nèi)科技成果轉(zhuǎn)化的中藥新藥項目。從基礎研究開始至今，秦雪梅教授團隊共申請相關(guān)國家發(fā)明專利12項，建立了柴歸顆粒原料藥材的內(nèi)控質(zhì)量標準、制劑工藝質(zhì)量標準以及臨床試驗用樣品檢驗質(zhì)量標準等3項，制定了柴歸顆粒制備工藝、質(zhì)量評價、藥效評價、作用機理研究等實驗標準操作規(guī)程10項。

近年來，亞寶藥業(yè)集團也在藥物研發(fā)領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力。該集團把科技創(chuàng)新作為企業(yè)發(fā)展的“引擎”，不斷加大科研人才的引進和先進技術(shù)的吸收，從創(chuàng)新藥研發(fā)、仿制藥研發(fā)、中藥研發(fā)和大健康產(chǎn)品研發(fā)四大板塊進行布局，致力于構(gòu)建高水平研發(fā)平臺。“亞寶人將深入踐行‘以消費者為中心’理念，繼續(xù)發(fā)揚‘十年磨一劍’砥礪創(chuàng)新精神，持續(xù)研發(fā)投入，不斷加快創(chuàng)新研發(fā)進程。”亞寶藥業(yè)集團董事長任武賢曾如是表示。雙方的追求不謀而合。任武賢在談到為什么選擇柴歸顆粒時說，首先是因為抗抑郁藥品市場需求越來越大，且中藥具有比較優(yōu)勢；其次是對山西本土研發(fā)團隊10余年扎實攻關(guān)的了解和信任；再次是對山西醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的情懷，柴歸顆粒的研發(fā)上市必將拉動家鄉(xiāng)柴胡藥材產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，促進藥農(nóng)增收。

從無到有，創(chuàng)新路上寫夢想

“這里是團隊‘夢開始的地方’，我們最開始就是從這里‘起家’，從無到有，一步一步發(fā)展壯大的。”在山西大學科技樓705室，秦雪梅講述了團隊和學科發(fā)展的故事。

2002年，在百年校慶之際，山西大學引進秦雪梅教授，零起點起步，藥學專業(yè)開始起步建設。2003年山西大學便獲批了藥學二級學科生藥學碩士學位點，2004年開始招收第一屆碩士研究生，2006年獲批了藥物化學，2010年獲批了藥學一級學科碩士點……短短7年時間，山西大學藥學學科從無到有，逐步發(fā)展成為山西省重點建設學科。

很快，他們又創(chuàng)新性、前瞻性設立了本草生物學交叉學科博士點。2011年的一天，時任山西大學研究生院院長高策教授告知秦雪梅國家剛出臺的一個利好政策——可以依托有博士學位招生點的單位，依托一級學科來自設交叉學科。“于是我們依托學校化學、生命科學和科學技術(shù)史三個一級學科，凝練方向，形成了本草生物學交叉學科博士點。”秦雪梅告訴記者，本草生物學博士點的設立，開啟了山西省藥學領(lǐng)域博士教育的先河，“時隔10年，2021年，交叉學科受到高度重視，國家有關(guān)部委都設立了交叉學部。”

但創(chuàng)新路上，困難、風險如影隨形。

“學科創(chuàng)建之初，最大的困難就是經(jīng)費不足，囊中羞澀。當時學校給的6萬元科研啟動經(jīng)費捉襟見肘，為了節(jié)約，拜訪專家時我都是晚上坐火車、睡臥鋪，第二天一早在火車站旁邊找個酒店洗把臉，然后就趕緊去見專家，見完專家辦完事以后，晚上又坐火車睡回來。”回憶起專業(yè)學科起步之初，秦雪梅感慨地說。從最初的單槍匹馬，到如今擁有一支高水平科技創(chuàng)新團隊，并成功獲得中藥學專業(yè)碩士學位授權(quán)點，目前秦雪梅教授團隊在讀研究生達200余人。

秦雪梅還給記者分享了研究過程中的一個“小插曲”。“當時在進行動物實驗，經(jīng)過一段時間的培育和觀察，發(fā)現(xiàn)預期與結(jié)果完全相反。我們趕緊排查找原因，最后發(fā)現(xiàn)是喂養(yǎng)動物的飼料出了問題，其中三聚氰胺含量超標，大大影響了實驗結(jié)果。”她感慨地說，研發(fā)過程每一步都不能出錯，環(huán)環(huán)相扣，一個紕漏就可能讓整個實驗推倒重來，科研人員的付出與回報常常面臨著極大的不穩(wěn)定性。

創(chuàng)新藥研發(fā)投入大、周期長、成本高。“柴歸顆粒研發(fā)過程中，曾多次面臨資金不足難題，從國家到我省相關(guān)部門再到學校，都給予了極大的政策支持和經(jīng)費支持，多次解團隊燃眉之急，這也是柴歸顆粒新藥成果成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。除此之外，項目團隊是最堅強的后盾。非常幸運一直得到中國藥理學會原理事長、國際歐亞科學院院士、山西大學特聘教授杜冠華研究員的指導，還有山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院武嫣斐主任醫(yī)師的協(xié)助，團隊的周玉枝、高曉霞、田俊生、張麗增、宮文霞、梁國銳、王志琴、郭磊等也成為了新藥研發(fā)的專業(yè)人才。”秦雪梅充滿感激。她說，“柴歸顆粒項目距離真正上市批量生產(chǎn)，還有很長的一段路要走。目前我們的研究結(jié)果讓動物‘點頭’了，也讓人初步‘點頭’了，但接下來還需要規(guī)模化、多中心的藥物臨床試驗，風險和投入仍然很大。科研沒有捷徑，只有沉下心來，一遍一遍，一天一天，周而復始，在研究中發(fā)現(xiàn)問題，在探索中找尋答案。”

705室，“勤勞務實，堅韌創(chuàng)新”8個大字格外醒目，“研道地中藥，做地道學人”，為廣大抑郁癥患者創(chuàng)造出安全性好、藥效確切、價格低廉的抗抑郁新藥，為山西中藥材種植和加工產(chǎn)業(yè)發(fā)展貢獻力量，秦雪梅與團隊成員依然在孜孜不倦、上下求索。（林霞 張穎 雅楠 一婷 圖片由本報通訊員攝）

記者手記

秦雪梅教授在分享研發(fā)過程中的“小插曲”時說，當時進行動物實驗的是一個研究生，發(fā)現(xiàn)進行了很久的實驗因為飼料質(zhì)量問題而無法繼續(xù)時，那名學生放聲大哭。

從2006年開始研發(fā)至2023年項目轉(zhuǎn)化，1717年年“冷板凳”無聲述說著中藥新藥研發(fā)創(chuàng)新的艱難。曾經(jīng)由于資金嚴重缺乏，導致無法開展中試樣本生產(chǎn)，影響Ⅱa期臨床試驗啟動，在這兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是學校和省科技廳等出手相助，項目才得以順利實施并最終成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。在采訪中，小動物實驗、工藝選擇、與患者交流，甚至實驗中遭遇的困境，秦雪梅都講述得輕松又生動，讓人禁不住被他們對科學的熱愛、對前路的樂觀和對初心的堅定所感染。

在新藥研發(fā)的路上，他們發(fā)揚實事求是、精益求精、攻堅克難、久久為功的科學家精神，1717年如一日年如一日，從無到有，堅持不懈，真正做到了勇作為、敢擔當、不畏困難、越挫越勇，實現(xiàn)了中藥新藥研發(fā)新突破，為本土自主研發(fā)中藥新藥起到了良好的示范和引領(lǐng)作用。（李林霞）

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